全球首款Trop2 ADC: 三年，从加速批准到跻身重磅—Trodelvy®

作者｜大道至简

今天我们继续看上市ADC系列，了解一下全球首款上市的TROP-2 ADC——Trodelvy。

2020年4月，Trodelvy获得FDA加速批准，用于二线或以上治疗转移性三阴乳腺癌（mTNBC）成人患者，成为全球首个获批用于治疗三阴乳腺癌的ADC。

吉利德预计，2023年Trodelvy销售额将突破10亿美元。从加速获批到跻身重磅，只用了三年，这个成绩仅次于“最佳ADC”Enhertu（DS8201）【文章链接：Best in Class，“头对头”优效，这款ADC一度颠覆治疗指南】。

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首个三阴乳腺癌ADC

戈沙妥珠单抗，商品名拓达维®（Trodelvy®，sacituzumab govitecan）由Immunomedics原研，后归吉利德所有。2020年4月，FDA首批加速上市。

2022年6月，该药获得中国上市批准，用于既往至少接受过2种系统治疗，其中至少一种治疗针对转移性疾病的不可切除的局部晚期或转移性三阴乳腺癌成人患者。

目前，它已在美国、欧盟、澳大利亚、加拿大、中国、新加坡等三十多个国家上市，是全球首个获批用于治疗三阴乳腺癌的ADC，也是全球首款上市的TROP-2ADC。

迄今，Trodelvy全球获批三项适应症，分别是：

（1）用于治疗先前已接受过至少2种疗法、其中至少1种疗法治疗转移性疾病的不可切除性局部晚期或转移性三阴乳腺癌（mTNBC）成人患者；

（2）用于治疗先前接受过含铂化疗、以及PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌（UC）成人患者；

（3）用于接受过内分泌治疗且接受过≥2线系统治疗（针对转移性疾病）的HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌患者。

（Trodelvy®包装，来源：吉利德）

Trodelvy是一种无菌、无防腐剂，类白色至淡黄色冻干粉，规格为180mg/瓶。

每瓶含180 mg sacituzumab-govitecan，77.3 mg 2-吗啉乙磺酸（MES）、1.8 mg聚山梨醇酯80和154 mg海藻糖二水合物。

仅用于静脉输液，用法用量如下：

（1）推荐剂量为10 mg/kg，治疗周期21天，每周给药一次，直到疾病进展或出现不可接受的毒性。

（2）注意输液反应，并注意预防化学疗法引起的恶心和呕吐。

（3）在输液期间以及输液完成后，至少观察30分钟，根据出现的不良反应随时中断治疗或减少剂量。

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“最凶险乳腺癌（TNBC）”破局者

TROP-2系人滋养细胞表面抗原2，一种跨膜糖蛋白，它在乳腺癌、胃癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、结肠癌、胰腺癌等多种肿瘤组织中过表达，尤其是三阴乳腺癌，表达率高达90%以上。

三阴乳腺癌（TNBC）是一类在癌组织免疫组织化学检查中雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人上皮生长因子受体2（HER-2）三项检查结果均为阴性的乳腺癌，约占所有乳腺癌病例的15%-20%。

TNBC具有发病年龄早、肿瘤体积大、侵袭性强，易复发和生存率低的特点，被誉为“最凶险的乳腺癌”，而且现有可选的临床治疗手段有限。

（Trodelvy®结构示意图，来源：FDA）

Trodelvy由单抗sacituzumab与毒素SN-38，通过连接子CL2A偶联而成。

Sacituzumab：靶向TROP-2的高亲和力的人源化单克隆抗体hRS7IgG1κ，

SN-38（govitecan）：伊立替康的一种活性代谢物，一种轻中度毒性的拓扑异构酶I抑制剂。
CL2A：一种含有聚乙二醇（PEG）的可切割连接子，水溶性提高，避免了ADC聚集；该连接子对pH敏感性，也确保了循环稳定性。

作为第四代ADC的代表，Trodelvy采用定点偶联方法，使每个抗体sacituzumab结合大概7到8个SN-38，DAR平均值为7.6，分子量为160kDa。

Trodelvy作用机制：单抗sacituzumab与TROP-2表达的肿瘤细胞结合，连接子CL2A水解释放毒素，毒素抑制DNA拓扑异构酶I，造成DNA单链断裂，导致DNA损伤，引起肿瘤细胞死亡。

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三年，从加速批准到跻身重磅

2020年4月，FDA加速批准Trodelvy之后，吉利德进一步扩大样本量，在一项名为ASCENT的临床3期研究中，证实了Trodelvy用于转移性三阴乳腺癌（mTNBC）患者的二线或以上的治疗效果。

基于此，2021年4月Trodelvy由加速批准转为完全批准。(同年4月，其第二项适应症也获得FDA的加速批准，用于治疗含铂化疗和PD-1/PD-L1抑制剂治疗后的局部晚期或转移性尿路上皮癌)。

这项ASCENT试验是一项国际多中心、开放标签、随机的临床3期研究，共纳入529例mTNBC患者，评估接受过至少两线既往治疗、其中至少1种针对晚期疾病的不可切除性或转移性三阴乳腺癌患者的疗效。受试者被随机分为Trodelvy组、化疗组，主要终点是未发现脑转移患者的无进展生存期（PFS），次要终点包括总生存期（OS）、研究者评估的PFS、客观缓解率（ORR）和安全性。

（ASCENT，来源：FDA）

研究显示，无论是否存在脑转移，Trodelvy可使死亡或疾病复发的风险降低57%，两组的中位无进展生存期（PFS）分别为4.8个月和1.7个月。

研究还发现，Trodelvy使患者死亡风险降低49%，Trodelvy组、化疗组的中位总生存期（OS）分别为11.8个月和6.9个月。

2022年6月，Trodelvy获得了NMPA批准，用于既往至少接受过2种系统治疗，其中至少一种治疗针对转移性疾病的不可切除的局部晚期或转移性TNBC成人患者。

此次批准基于一项单臂、开放、多中心临床2期试验IMMU-132-01研究数据，主要疗效终点是客观缓解率（ORR）。 

（IMMU-132-01，来源：FDA）

结果显示，客观缓解率（ORR）为33.3%，3例完全缓解，完全缓解率（CR）为2.8%，中位缓解持续时间为7.7个月，临床获益率为45.4%，中位无进展生存期（PFS）为5.5个月，中位总生存期（OS）为13个月。

2023年2月，FDA又批准了Trodelvy的第三项适应症，用于接受过内分泌治疗且接受过≥2线系统治疗，针对转移性疾病的HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌患者。

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安全性

Trodelvy最常见的不良反应（≥25％）是恶心、中性粒细胞减少、腹泻、疲劳，贫血，呕吐、脱发、便秘、皮疹、食欲下降和腹痛。

目前，Trodelvy针对TROP-2表达的其他肿瘤的临床研究也在陆续开展，包括：非小细胞肺癌、小细胞肺癌、结肠癌等。

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市场表现

（2022年ADC营收排名，来源：参考资料3）

2022年Trodelvy的全年销售额6.8亿美元，同比增长79%，营收位列全球ADC的第五位。根据吉利德预测，今年2023年的销售额将突破十亿美元，达到10.65亿美元。

接下来，我们选出几个同样靶向TROP-2的ADC产品，来看看它们的异同。

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同类竞品

6.1 Dato-DXd（德达博妥单抗，Datopotamab deruxtecan，DS-1062)

原研：第一三共/阿斯利康

靶点：TROP-2

抗体：Datopotamab（IgG1）

毒素/有效载荷：DXd（deruxtecan，喜树碱类）

连接子：GGFG（四肽）

适应症：非小细胞肺癌、三阴乳腺癌等

研究状态：临床3期

（Dato-DXd，来源：第一三共）

Dato-DXd由阿斯利康、第一三共合作开发，它是由人源化IgG1单抗Datopotamab与毒素DXd偶联而成，连接子为可切割的四肽（Gly-Gly-Phe-Gly）。

Dato-DXd使用了和Enhertu（DS8201）同样的毒素DXd，药物抗体比（DAR）平均值为4。

2018年1月，Dato-DXd在美国和日本启动了一项开放标签多中心非随机临床I期试验（TROPION-PanTumor01），试验数据公布在2021年的美国肿瘤学会（ASCO）大会上。

结果显示：Dato-DXd4mg、6mg、8mg剂量组在NSCLC患者中的ORR分别为24%、26%、24%；PFS分别为4.3、6.9、5.2个月，3级及以上治疗相关不良事件发生率（TEAEs）分别为14%、16%、35%，各剂量组均表现出抗肿瘤活性，安全性可控。

同时公布的三阴乳腺癌的研究结果，Dato-DXd在21例疗效可评估、经过预处理的患者中，客观缓解率（ORR）为43%，5例达到确证的完全缓解或部分缓解（CR/PRs），疾病控制率（DCR）为95%。3级及以上不良事件为33%，25%患者因不良反应而减量，无患者因不良事件而终止治疗。

2023年10月，阿斯利康、第一三共联合公布了Dato-DXd的首个III期临床（TROPION-Lung01）结果。

结果显示：Dato-DXd与化疗相比，可改善既往接受过治疗的非小细胞肺癌患者的无进展生存期，并将总试验人群的疾病进展或死亡风险降低了25%，将非鳞状肺癌患者的疾病进展或死亡风险降低了37%。

安全性方面，与既往研究结果相似，未发现新的不良事件。这项研究结果公布在2023年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上。

目前，Dato-DXd用于非小细胞肺癌、三阴乳腺癌、HR阳性/HER2 阴性乳腺癌等多种实体瘤的单药和联合用药的临床研究仍在进行。

6.2 SKB264（MK-2870）

原研：科伦博泰/默沙东

靶点：TROP-2

抗体：hRS7（IgG1）

毒素/有效载荷：T-030（喜树碱类）

连接子：TL-033

适应症：三阴乳腺癌等

研究状态：临床3期

（SKB264连接子和毒素，来源：科伦博泰）

SKB264系由科伦博泰借助OptiDC平台自主开发的靶向TROP-2的新型ADC，2022年5月，SKB264大中华区以外地区的权利被授予默沙东。

SKB264由重组抗TROP2人源化单克隆抗体与喜树碱类毒素T-030，通过可切割连接子偶联而成。

从连接子结构上看，SKB264的连接子TL-033与Trodelvy类似。毒素T-030是科伦博泰在贝洛替康的结构基础上改造而成，属于喜树碱类，一种新型拓扑异构酶I抑制剂，具有中等细胞毒性。

科伦博泰采用Kthiol设计策略，通过不可逆的抗体偶联技术，将新型毒素和连接子均匀地加载到抗体上，SKB264的药物抗体比（DAR）为7.4。

最新信息显示，2023年8月SKB264用于治疗既往经二线及以上标准治疗的不可手术切除的局部晚期、复发或转移性TNBC患者的III期临床试验达到主要研究终点。

2023年11月初，SKB264被纳入CDE优先审评品种。目前，SKB264在非小细胞肺癌、三阴乳腺癌、HR+/HER2-乳腺癌，以及鼻咽癌等，多个癌种的单药或联合方案的临床研究正在进行。

  写在最后  

Trodelvy自2020年首次上市以来，销售额一直稳步上升，随着新适应症的陆续获批，预计今年全球销售将突破10亿美元，跻身重磅产品行列。

从首批到跻身重磅ADC，Trodelvy只用了短短三年，这个成绩仅次于“最佳ADC”Enhertu（DS8201）。无论是已经批准的适应症，还是正在探索的其他TROP-2治疗领域，Trodelvy的未来都值得期待。

上市ADC系列往期文章

第一期：上市抗体偶联药物（ADCs）系列第一期：全球首款ADC Mylotarg第二期：全球首款批准用于一线治疗的ADC——Adcetris第三期：迄今商业化最成功ADC：Kadcyla第四期：Besponsa：辉瑞的第二款ADC，这次“命运”会好点吗？第五期：阿斯利康Lumoxiti，20年来首款批准用于毛细胞白血病的新药第六期：罗氏第二款ADC，能续写Kadcyla的成功吗？第七期：Best in Class，“头对头”优效，这款ADC一度颠覆治疗指南第八期：ADC扎堆HER2，Nectin-4靶点能杀出重围么？

参考资料

1.Trodelvy®说明书.FDA.

2.Best in Class，“头对头”优效，这款ADC一度颠覆治疗指南.BiG生物创新社.2022,11.25.

3.2022年全球ADC药物营收Top10.药融圈.2023,3.8.

4.ASCO 2023 Meet AZN Management.AstraZeneca.2023,6.5.

5.其他.官网和公开资料.

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